Par Pesach Benson • 9 avril 2026
Jérusalem, 9 avril 2026 (TPS-IL) — Une seule modification dans l’ADN — une seule lettre parmi des milliards — peut complètement inverser le développement sexuel, selon une nouvelle étude menée par des scientifiques israéliens et français qui éclaire le rôle puissant de régions du génome jusqu’alors négligées.
Des scientifiques de l’Université Bar-Ilan, en collaboration avec leurs homologues de l’Institut Weizmann des sciences en Israël et de l’Université de Montpellier en France, ont découvert que l’insertion d’une seule base d’ADN dans une région non codante entraînait le développement de souris génétiquement femelles (XX) en mâles pleinement développés, avec des testicules et des organes génitaux masculins.
La recherche, publiée dans la revue à comité de lecture Nature Communications, souligne comment de minuscules changements en dehors des gènes eux-mêmes peuvent avoir des conséquences biologiques spectaculaires.
« C’est une découverte remarquable car un changement aussi infime — une seule lettre d’ADN sur environ 2,8 milliards — a suffi à produire un résultat développemental dramatique », a déclaré le Dr Nitzan Gonen, chercheur à la Faculté des sciences de la vie de Bar-Ilan. « Cela montre que l’ADN non codant peut avoir un effet profond sur le développement et la maladie. »
La mutation ne s’est pas produite à l’intérieur d’un gène, mais dans un segment d’ADN régulateur connu sous le nom d’Enh13, qui contrôle l’activité de Sox9, un gène jouant un rôle essentiel dans le développement des testicules. Dans le développement féminin typique, Sox9 reste inactif, permettant la formation des ovaires. Chez les mâles, cependant, Sox9 est activé, déclenchant la formation des testicules.
Les chercheurs décrivent Enh13 comme une sorte d’interrupteur moléculaire ou de champ de bataille. Chez les embryons mâles, des facteurs favorisant le développement des testicules se lient à cette région et activent Sox9. Chez les femelles, différents facteurs se lient au même site pour supprimer le gène.
En introduisant la mutation à l’aide de l’édition du génome CRISPR, les chercheurs ont perturbé cet équilibre. La répression normale de Sox9 chez les embryons XX a échoué, permettant au gène de devenir actif. Par conséquent, les souris ont développé une anatomie reproductive masculine malgré la présence de deux chromosomes X.
L’équipe a créé plusieurs modèles de souris avec des altérations subtiles dans la même région régulatrice, y compris une insertion d’une seule lettre et une délétion de trois lettres. Les deux types de mutations ont conduit au même résultat : une inversion sexuelle complète chez les souris XX. D’autres expériences en laboratoire ont montré comment ces petits changements interfèrent avec les mécanismes régulateurs normaux contrôlant Sox9.
Ces découvertes s’appuient sur des travaux antérieurs du même groupe de recherche, publiés en 2024, qui avaient démontré le phénomène inverse. Dans cette étude, différentes petites mutations dans Enh13 avaient entraîné le développement de souris génétiquement mâles (XY) en femelles. Ensemble, les résultats suggèrent que cet élément régulateur joue un double rôle, activant le développement masculin et garantissant que les voies féminines restent intactes lorsque nécessaire.
Au-delà de ses implications pour la science fondamentale, cette découverte pourrait avoir une pertinence clinique. Les Différences du Développement Sexuel (DDS) affectent environ une naissance sur 4 000 dans le monde. Ces conditions impliquent un développement atypique du sexe chromosomique, gonadique ou anatomique, et dans plus de la moitié des cas, la cause génétique sous-jacente reste inconnue. Les découvertes soulèvent la possibilité de diagnostics plus précis des DDS.
Ces résultats pourraient changer la manière dont les tests génétiques sont effectués plus largement. De nombreux troubles du développement inexpliqués, pas seulement les DDS, pourraient être causés par des mutations dans l’ADN régulateur. L’intégration de ces régions dans l’analyse du génome pourrait aider à identifier les causes de conditions précédemment « mystérieuses », améliorant ainsi les soins aux patients et le conseil génétique.
À plus long terme, une meilleure compréhension de la manière dont les gènes comme Sox9 sont activés et désactivés pourrait éventuellement aider les cliniciens à diagnostiquer certaines formes d’infertilité ou de dysfonctionnement des gonades et potentiellement guider les interventions.
« Nos découvertes montrent qu’il ne suffit pas de regarder uniquement les gènes », a déclaré Elisheva Abberbock, l’étudiante en doctorat qui a dirigé l’étude. « Des mutations importantes causant des maladies peuvent également se trouver dans le génome non codant, dans des régions d’ADN qui contrôlent l’activité des gènes plutôt que de coder des protéines. »
Les chercheurs pensent qu’Enh13 n’est peut-être qu’un exemple parmi de nombreux éléments régulateurs similaires cachés dans la vaste portion non codante de l’ADN, qui représente environ 98 % du génome humain. Ils travaillent maintenant à identifier systématiquement des régions similaires et à comprendre leur rôle dans le développement et la maladie.