Par Pesach Benson • 21 décembre 2025
Jérusalem, 21 décembre 2025 (TPS-IL) — Des scientifiques israéliens et européens ont découvert un mécanisme moléculaire jusqu'alors inconnu qui explique en partie pourquoi le vieillissement et les maladies neurologiques s'accompagnent souvent de troubles du sommeil, de troubles de l'humeur et de déclin cognitif – et, de manière cruciale, comment ces effets pourraient être inversés.
L'étude, publiée dans la revue à comité de lecture Nature Communications, a identifié une enzyme liée à la longévité comme un interrupteur métabolique actif dans le cerveau, plutôt qu'un marqueur passif du vieillissement.
La recherche s'est concentrée sur le tryptophane, un acide aminé essentiel couramment associé au sommeil car il est un précurseur de la sérotonine et de la mélatonine. Mais les chercheurs affirment que cette vision est incomplète. Le tryptophane alimente également une voie métabolique distincte qui produit de l'énergie cellulaire, et l'équilibre entre ces voies est essentiel à la santé du cerveau. Pendant des années, les scientifiques ont observé que cet équilibre est perturbé dans les cerveaux vieillissants et encore plus sévèrement dans les troubles neurodégénératifs et psychiatriques, contribuant à des altérations de l'humeur, de l'apprentissage et du sommeil. Jusqu'à présent, la cause moléculaire de cette perturbation était inconnue.
« Cet déséquilibre a été documenté à maintes reprises, mais le mécanisme sous-jacent restait un mystère », a déclaré le professeur Debra Toiber du département des sciences de la vie de l'Université Ben-Gourion, qui a dirigé la recherche.
En utilisant des lignées cellulaires humaines ainsi que des modèles de souris et de mouches à fruits, l'équipe de Toiber a identifié l'enzyme sirtuine 6, ou SIRT6, comme le régulateur central. La SIRT6 est connue pour son rôle dans la longévité, mais l'étude montre qu'elle fonctionne également comme un gardien du métabolisme du tryptophane. Lorsque l'activité de la SIRT6 est intacte, le tryptophane est correctement distribué entre les voies qui génèrent de l'énergie et celles qui produisent de la sérotonine et de la mélatonine, des neurotransmetteurs qui protègent le cerveau et régulent l'humeur et le sommeil.
Lorsque l'activité de la SIRT6 diminue – une caractéristique du vieillissement – cet équilibre bascule de manière spectaculaire. Le tryptophane est détourné vers la voie de la kynurénine, qui soutient la production d'énergie mais génère également des sous-produits que les chercheurs ont trouvés toxiques pour les cellules nerveuses. Dans le même temps, la production de sérotonine et de mélatonine diminue, privant le cerveau de composés essentiels à la stabilité neuronale.
« Ce n'est pas juste un déclin progressif », a déclaré Toiber. « C'est un réacheminement métabolique actif qui endommage le système nerveux. »
Les scientifiques ont également démontré que les dommages ne sont pas inévitables. Chez les modèles de mouches à fruits dépourvus de SIRT6, l'équipe a inhibé une seconde enzyme, la TDO2, qui joue un rôle clé dans l'orientation du tryptophane vers la voie de la kynurénine. Le blocage de la TDO2 a considérablement empêché la détérioration neuromotrice et réduit les changements pathologiques dans le tissu cérébral, indiquant une opportunité thérapeutique claire.
« Notre recherche positionne l'enzyme SIRT6 comme une cible médicamenteuse critique et primaire pour lutter contre la pathologie cérébrale dégénérative », a déclaré Toiber. « Ces découvertes changent notre compréhension de la relation entre le vieillissement et la fonction cérébrale. Il ne s'agit pas simplement d'usure, mais d'un dysfonctionnement métabolique spécifique qui peut être corrigé. »
Elle a ajouté que les résultats ouvrent la voie au développement de médicaments qui inhibent la TDO2 ou à des interventions, y compris des stratégies nutritionnelles, qui restaurent l'équilibre entre les voies du tryptophane. Plutôt que de gérer les symptômes des troubles du sommeil, de la dépression ou de la neurodégénérescence, les futures thérapies pourraient viser à corriger le déséquilibre métabolique sous-jacent dans l'utilisation du tryptophane. Les composés qui améliorent l'activité de la SIRT6 ou inhibent sélectivement la TDO2 pourraient réduire l'accumulation de métabolites neurotoxiques tout en restaurant la production de sérotonine et de mélatonine.
L'étude soulève également la possibilité de réutiliser des composés existants. La TDO2 a déjà été étudiée dans d'autres domaines, notamment le cancer et l'immunologie, ce qui signifie que des inhibiteurs expérimentaux et des données de sécurité partielles pourraient déjà exister. La réorientation ou le perfectionnement de tels composés pour des indications neurologiques pourrait considérablement raccourcir les délais de développement par rapport à des médicaments entièrement nouveaux.
Au-delà du traitement, ces travaux suggèrent une voie vers un diagnostic plus précoce. Les altérations des métabolites du tryptophane ou la diminution de l'activité de la SIRT6 pourraient servir de biomarqueurs détectables dans le sang ou le liquide céphalorachidien, permettant aux cliniciens d'identifier les personnes à risque de déclin cognitif, de troubles de l'humeur ou de troubles du sommeil avant que les symptômes ne deviennent graves. De tels biomarqueurs pourraient également être utilisés pour surveiller plus précisément la progression de la maladie ou la réponse au traitement.
La collaboration internationale comprenait des chercheurs de l'Université Ben-Gourion du Néguev, du VIB Center for Cancer Biology de KU Leuven en Belgique, de l'Institut Skolkovo des sciences et technologies en Russie et de l'Université de Bohême du Sud en République tchèque.
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