Par Pesach Benson • 24 juillet 2025
Jérusalem, 24 juillet 2025 (TPS-IL) — Des scientifiques de l’Université hébraïque de Jérusalem ont développé un nouveau type de molécule médicamenteuse capable de décomposer HuR, une protéine clé favorisant le cancer du sein agressif. Cette protéine a longtemps été considérée comme « non médicable », mais cette percée offre une nouvelle stratégie prometteuse pour la cibler — et pourrait conduire à de meilleurs traitements pour les cancers difficiles à traiter.
Les résultats marquent la première démonstration réussie que HuR peut être démantelé à l’intérieur des cellules cancéreuses en utilisant des composés petits et oralement biodisponibles, un exploit qui pourrait redéfinir les stratégies thérapeutiques contre non seulement le cancer du sein mais aussi une gamme de maladies où les protéines de liaison à l’ARN jouent un rôle.
HuR aide les tumeurs à prospérer en stabilisant l’ARNm des oncogènes — des gènes qui favorisent la croissance cellulaire incontrôlée. « Bloquer HuR ne suffisait pas ; nous devions l’éliminer complètement », a déclaré le Dr Raphael Benhamou de la Faculté de médecine de l’Université hébraïque. Le développement de médicaments traditionnels avait échoué à cibler HuR en raison de sa structure flexible et de l’absence d’un site de liaison clair, des caractéristiques qui lui ont valu une place parmi les cibles les plus difficiles en oncologie.
En réponse, Benhamou et l’étudiante en M.Sc. Liann Kassabri ont développé des molécules basées sur deux stratégies avancées : les PROTACs (Protéolysis-Targeting Chimeras) et les colles moléculaires. Ces approches détournent la machinerie de recyclage des déchets de la cellule pour dégrader les protéines causant des maladies. Cependant, leur travail introduit un nouveau concept — celui que des molécules petites, stables et potentiellement orales peuvent induire la dégradation sélective de HuR, quelque chose qui n’avait pas été réalisé auparavant.
Parmi les candidats qu’ils ont synthétisés, un composé, MG-HuR2, s’est démarqué. Non seulement il répondait à tous les critères majeurs de médicament, mais il réduisait également les niveaux de HuR dans les cellules cancéreuses du sein jusqu’à 85 %, perturbait efficacement les oncogènes en aval comme Bcl2 et FOXQ1, et entravait significativement la prolifération des cellules tumorales et la croissance des sphéroïdes tumoraux 3D — le tout à des concentrations extrêmement faibles.
Encore plus surprenant était le comportement pharmacologique inhabituel de MG-HuR2. L’équipe a observé un « effet de crochet » biphasique, où l’activité chutait initialement à des doses modérées mais rebondissait à des concentrations plus élevées — un phénomène jamais vu auparavant dans les thérapies ciblant HuR. Grâce à la modélisation informatique, ils ont découvert que l’effet était dû à la capacité de la molécule de se lier à deux sites de liaison à l’ARN distincts sur HuR, offrant un premier aperçu d’un mécanisme de dégradation à double site pour cette classe de protéines.
« Le schéma de dégradation était inattendu », a déclaré Benhamou. « Mais il s’est avéré être un indice que ces molécules pouvaient interagir avec HuR de manière plus dynamique que ce que nous pensions possible. »
HuR joue également un rôle documenté dans le cancer du pancréas, du côlon, de la prostate, de l’estomac, de l’ovaire et du col de l’utérus, ainsi que dans le glioblastome et le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC). Il est également lié à d’autres malignités telles que le mélanome, le carcinome hépatocellulaire et le carcinome rénal.
L’étude a été publiée dans la revue à comité de lecture JACS Au.